ภาวะโลหิตจางจากการอักเสบ (Anemia of Inflammation)
อ.นพ.สันติ สิลัยรัตน์ คณะแพทยศาสตร์วชิรพยาบาล มหาวิทยาลัยนวมินทราธิราช

            ภาวะโลหิตจางจากการอักเสบ (anemia of inflammation) หรือในบางครั้งเรียกว่าภาวะโลหิตจางจากโรคเรื้อรัง (anemia of chronic disease) เป็นโรคที่มีลักษณะทางคลินิกคือ การมีโลหิตจางเล็กน้อยถึงปานกลาง (ระดับ hemoglobin 7-12 g/dL) จากการสร้างเม็ดเลือดแดงลดลงและอายุเม็ดเลือดแดงสั้นลงในผู้ป่วยที่มีการอักเสบอย่างเรื้อรังในร่างกาย เป็นสาเหตุของภาวะโลหิตจางที่พบได้บ่อยใกล้เคียงกันกับโรคโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็ก แม้ว่าโรคนี้จะมีลักษณะบางอย่างคล้ายกับโรคโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็ก เช่น ระดับ serum iron ลดลง แต่ก็มีข้อแตกต่างที่พบในโรคนี้คือ ขนาดของเม็ดเลือดแดงมักจะปกติ และปริมาณธาตุเหล็กที่สะสมในเม็ดเลือดขาวชนิด macrophage ทั้งที่อยู่ในไขกระดูก ตับ และม้ามที่ยังคงเป็นปกติ ดังนั้น จึงอาจกล่าวได้ว่าภาวะนี้เป็นการเกิดโลหิตจางจากความผิดปกติของการกระจายตัวของธาตุเหล็กในร่างกาย

            เนื่องจากในภาวะนี้เม็ดเลือดมักจะมีอายุสั้นลงกว่าปกติเล็กน้อย (120 วันในภาวะปกติ) ดังนั้น ผู้ป่วยจึงมักจะมีปริมาณเม็ดเลือดที่ค่อย ๆ ลดลงอย่างช้า ๆ การดำเนินโรคจึงมักจะใช้เวลานานหลายสัปดาห์ไปจนถึงหลายเดือนจึงจะปรากฏชัด อย่างไรก็ตาม ในรายที่มีอาการเจ็บป่วยรุนแรงหรืออยู่ในภาวะวิกฤติ อายุของเม็ดเลือดจะสั้นลงอย่างมากและอาจจะมีสาเหตุอื่น ๆ ที่ทำให้เกิดโลหิตจางร่วมด้วย เช่น การเสียเลือด เม็ดเลือดแดงแตกง่าย เป็นต้น ภาวะโลหิตจางอาจจะปรากฏขึ้นอย่างรวดเร็วภายในระยะเวลาหลายวันหรือเป็นสัปดาห์ได้

การอักเสบที่ทำให้เกิดภาวะโลหิตจาง

            การอักเสบเป็นกระบวนการทางชีววิทยาที่มีหน้าที่หลักคือ การควบคุมและกำจัดต้นเหตุที่ทำให้เกิดการบาดเจ็บหรือติดเชื้อในเนื้อเยื่อ เริ่มต้นด้วยการที่โมเลกุลตรวจจับ (molecular sensors) ที่อยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์หรือใน cytoplasm ของเซลล์เนื้อเยื่อ หรือใน extracellular fluid สัมผัสกับเชื้อหรือสิ่งแปลกปลอม ทำให้มีการส่งสัญญาณผ่านตัวสื่อสัญญาณ (mediators) ชนิดต่าง ๆ ไปยังเซลล์ในกระบวนการอักเสบให้เริ่มทำงาน และเกิดกระบวนการควบคุมและกำจัดเชื้อหรือสิ่งแปลกปลอมชนิดนั้น ๆ ตามมา สารสื่อสัญญาณการอักเสบที่มีบทบาทในกระบวนการนี้ ได้แก่ tumor necrosis factor-á (TNF-á), interleukin-1, interleukin-6 และ interferon-ã เป็นต้น สารสื่อการอักเสบเหล่านี้เองที่มีบทบาทในการจำกัดการสร้างเม็ดเลือดแดงใหม่ทั้งโดยตรงและโดยอ้อม และทำให้อายุของเซลล์เม็ดเลือดแดงสั้นลงกว่าปกติ ตัวอย่างของการติดเชื้อเรื้อรังที่ทำให้เกิดภาวะโลหิตจางจากการอักเสบ ได้แก่ วัณโรค (tuberculosis) โรคภูมิคุ้มกันบกพร่อง (acquired immunodeficiency syndrome; AIDS) เป็นต้น

            นอกจากกระบวนการอักเสบที่เกิดขึ้นจากการติดเชื้อหรือสิ่งแปลกปลอมแล้ว โรคหรือความผิดปกติบางชนิดสามารถทำให้เกิดกระบวนการอักเสบขึ้นได้เช่นเดียวกัน เช่น กรณีของโรคในกลุ่ม autoimmune disease (rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease) และมะเร็ง (Hodgkin’s lymphoma, ovarian or lung cancer) ซึ่งจะมีความผิดปกติของการควบคุมกระบวนการอักเสบ (immune dysregulation) เกิดขึ้น ทำให้ผู้ป่วยโรคเหล่านี้เกิดความผิดปกติของการสร้างเม็ดเลือดแดงทำให้เกิดภาวะโลหิตจางจากการอักเสบขึ้นได้เช่นเดียวกัน

การเปลี่ยนแปลงของสมดุลธาตุเหล็กในผู้ป่วยโลหิตจางจากการอักเสบ

ในสภาวะปกติ ระดับธาตุเหล็กในเลือดจะถูกควบคุมเอาไว้ให้มีความสมดุลในช่วง 10-30 µM และมีปริมาณสะสมในร่างกายรวมระหว่าง 0.3-1 g โดยฮอร์โมนที่มีบทบาทสำคัญในการควบคุมสมดุลนี้คือ hepcidin ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่สร้างจากเซลล์ตับ และ ferroportin ซึ่งเป็นโปรตีนที่ทำหน้าที่รับการกระตุ้นจากฮอร์โมน hepcidin และการนำเอาธาตุเหล็กที่สะสมเอาไว้ภายในเซลล์ออกสู่กระแสเลือด ฮอร์โมน hepcidin เมื่อจับกับ ferroportin จะยับยั้งการนำธาตุเหล็กออกจากเซลล์ต่าง ๆ ที่สะสมธาตุเหล็กเอาไว้ ได้แก่ เซลล์เยื่อบุผิวลำไส้ส่วน duodenum ซึ่งทำหน้าที่ดูดซึมธาตุเหล็ก เซลล์ macrophage ที่เก็บธาตุเหล็กจากการทำลายเม็ดเลือดแดงที่หมดอายุแล้ว ไม่ให้ปล่อยธาตุเหล็กออกมาสู่กระแสเลือด ทั้งนี้การสร้างฮอร์โมน hepcidin จะถูกควบคุมโดยปริมาณธาตุเหล็กที่สะสมในร่างกายและระดับธาตุเหล็กในเลือด

สำหรับกลไกการควบคุมสมดุลธาตุเหล็กในตับนั้นมีกลไกที่ซับซ้อนและยังไม่เป็นที่เข้าใจแน่ชัด แต่เป็นที่ทราบว่าในตับมี sensors ทำหน้าที่ตรวจจับระดับของสาร diferric transferrin ในเลือดอยู่ 2 ชนิด คือ transferrin receptor 1 และ 2 กับ sensors ทำหน้าที่ตรวจจับปริมาณธาตุเหล็กที่สะสมในตับอีกแต่ไม่ทราบว่าเป็นชนิดใด sensors ทั้ง 2 ประเภทนี้มีหน้าที่กระตุ้นให้เกิดการสร้างฮอร์โมน hepcidin ในช่วงที่ร่างกายมีธาตุเหล็กสะสมปริมาณมาก และสร้างลดลงในช่วงที่่มีการขาดธาตุเหล็ก ทำให้ธาตุเหล็กในเลือดมีระดับที่คงที่ได้

การอักเสบมีผลทำให้มีการสร้างฮอร์โมน hepcidin เพิ่มขึ้นอย่างชัดเจน โดยสารสื่อการอักเสบบางชนิด เช่น interleukin-6 สามารถออกฤทธิ์ผ่านทาง Janus kinase 2-signal transducer and activator of transcription (JAK2-STAT3) pathway ทำให้เกิดการกระตุ้น gene ที่เพิ่มการสร้างฮอร์โมน hepcidin ได้ ด้วยเหตุนี้ในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อและเกิดภาวะ sepsis จึงมีการสร้าง hepcidin ซึ่งได้มากถึงกว่า 10 เท่า และทำให้เกิดภาวะโลหิตจางขึ้นได้

กระบวนการสร้างเม็ดเลือดแดงในภาวะโลหิตจางจากการอักเสบ

            เม็ดเลือดแดงถูกสร้างขึ้นจากเซลล์ต้นกำเนิดกลุ่ม hematopoietic stem cells ในไขกระดูก ตามปกติแล้วเซลล์ต้นกำเนิดกลุ่มนี้สามารถเจริญพัฒนาไปเป็นเซลล์เม็ดเลือดขาวกลุ่ม myeloids หรือ erythroids ก็ได้ โดยการควบคุมของ transcription factor ชนิด PU.1 และ GATA1 ตามลำดับ ซึ่งสัดส่วนของ transcription factor ทั้ง 2 ชนิดนี้เป็นปัจจัยที่กำหนดว่าการเจริญพัฒนาของเซลล์ต้นกำเนิดจะไปในทิศทางใด เซลล์ต้นกำเนิดที่พัฒนามาเป็นต้นกำเนิดของเม็ดเลือดแดงมีอยู่ 2 ชนิด คือ burst-forming unit, erythroid (BFU-E) และ colony-forming unit, erythroid (CFU-E) เซลล์ทั้ง 2 ชนิดนี้จะสามารถแบ่งตัวเพิ่มจำนวนได้ภายใต้การควบคุมของฮอร์โมน erythropoietin และปริมาณธาตุเหล็กที่มีอยู่ และพัฒนาไปเป็น proerythrocyte, reticulocytes และเม็ดเลือดแดงในระยะสมบูรณ์ได้ภายใต้การควบคุมของฮอร์โมน erythropoietin

กลไกการเกิดโรคโลหิตจางจากการอักเสบ

            ในภาวะที่มีการอักเสบซึ่งมีการสร้างสารสื่อการอักเสบขึ้นในปริมาณมากโดยเฉพาะสาร interferon-ã และ TNF-á ทำให้กลไกการสร้างเม็ดเลือดในไขกระดูกเน้นไปในทิศทางที่มีการสร้างเซลล์กลุ่ม myeloid cells มากขึ้นและสร้างเม็ดเลือดแดงน้อยลง ตามลำดับ นอกจากนี้ interleukin-6 ยังกระตุ้นให้มีการสร้างฮอร์โมน hepcidin เพิ่มมากขึ้น ซึ่งส่งผลทำให้มีการยับยั้งการปลดปล่อยธาตุเหล็กออกมาในกระแสเลือดสำหรับใช้ในการสร้างเม็ดเลือดแดงลดลง (hypoferremia) จึงทำให้การสร้างเม็ดเลือดแดงใหม่ลดลง เมื่อประกอบกับการที่เม็ดเลือดแดงที่มีอยู่อายุสั้นลงจึงทำให้เกิดภาวะโลหิตจางในที่สุด

         ภาวะธาตุเหล็กในเลือดน้อยกว่าปกติ (hypoferremia) ระดับธาตุเหล็กในเลือดจะลดลงภายในไม่กี่ชั่วโมงหลังจากเริ่มมีการติดเชื้อหรือกระบวนการอักเสบเกิดขึ้น โดยเป็นผลจากการออกฤทธิ์ของฮอร์โมน hepcidin ที่เพิ่มขึ้นจากการกระตุ้นโดยสารสื่อการอักเสบชนิด interleukin-6 ทำให้การปลดปล่อยธาตุเหล็กออกจากเซลล์ macrophage เข้าสู่กระแสเลือดลดลง และการดูดซึมธาตุเหล็กจากเยื่อบุผิวลำไส้ลดลง ซึ่งเป็นที่คาดว่าเป็นกลไกเพื่อช่วยป้องกันความรุนแรงที่เกิดขึ้นจากการติดเชื้อกลุ่ม gram-negative bacteria และเชื้ออื่น ๆ เซลล์เม็ดเลือดขาวและเซลล์ตับจะมีการปล่อยสาร ferritin เข้าสู่กระแสเลือดมากขึ้นในระยะนี้ ทำให้ในเลือดมีระดับ plasma ferritin และ hepcidin เพิ่มสูงขึ้นซึ่งเป็นลักษณะสำคัญที่มักจะพบได้ในโรคโลหิตจางจากการอักเสบ นอกจากนี้เมื่อระดับธาตุเหล็กในเลือดลดลงจนมีระดับ transferrin saturation ต่ำกว่าร้อยละ 15-20 จะเริ่มมีการยับยั้งการสร้างเม็ดเลือดแดง โดยคาดว่าเป็นกลไกของร่างกายที่จะสงวนธาตุเหล็กที่มีเหลือลดลงนั้นไว้สำหรับอวัยวะอื่น ๆ ที่สำคัญกว่า เช่น กล้ามเนื้อ ระบบประสาทส่วนกลาง และไขกระดูก

            การเปลี่ยนแปลงการทำงานของไขกระดูก (bone marrow reprogramming) ในระยะที่มีการอักเสบ ไขกระดูกจะมีการตอบสนองโดยเพิ่มจำนวนการสร้างเม็ดเลือดขาวชนิด myeloid เพิ่มมากขึ้นกว่าการสร้างเม็ดเลือดแดง (อัตราส่วนมากกว่า 4:1) ซึ่งเป็นผลจากการกระตุ้นของสารสื่อการอักเสบต่าง ๆ เช่น interferon-ã และ TNF-á นอกจากนี้เนื่องจากในระยะที่มีการอักเสบจะมีการสร้างและหลั่งฮอร์โมน erythropoietin ลดลง และเซลล์ต้นกำเนิดของเม็ดเลือดแดงมีการตอบสนองต่อฮอร์โมนนี้น้อยลงร่วมด้วย จึงทำให้โดยรวมแล้วมีการสร้างเม็ดเลือดแดงใหม่ในระยะที่มีการอักเสบลดลงกว่าปกติ

            อายุของเม็ดเลือดแดงที่สั้นลง (shorten erythrocyte lifespan) จากการศึกษาอายุของเม็ดเลือดแดงด้วยวิธี radioactive iron tracers และการวัด exhaled carbon monoxide ซึ่งเกิดขึ้นในกระบวนการสลาย heme พบว่าในโรคโลหิตจางจากการอักเสบ อายุของเม็ดเลือดแดงเฉลี่ยมักจะสั้นลงจากเดิมราว 120 วัน เหลือ 90 วัน แต่เนื่องจากมีผู้ป่วยจำนวนไม่น้อยที่มีอายุของเม็ดเลือดแดงสั้นลงในระหว่างที่เกิดการอักเสบแต่ไม่มีภาวะโลหิตจางเกิดขึ้น แสดงว่าน่าจะมีปัจจัยอื่นที่เป็นปัจจัยเสริมร่วมด้วย เช่น มีการทำลายเม็ดเลือดแดงเพิ่มมากขึ้น มีการกระตุ้นเม็ดเลือดขาวชนิด macrophage ให้มีการจับและทำลายเม็ดเลือดแดงตัวแก่เร็วขึ้น (เรียกว่า hemophagocytosis หรือ consumptive anemia of inflammation) รวมถึงการบาดเจ็บของเซลล์เม็ดเลือดแดงในกระบวนการอักเสบโดยตรง เป็นต้น

การวินิจฉัยโรค

            อาการที่สามารถพบได้ในผู้ป่วยโรคโลหิตจางจากการอักเสบที่รุนแรงในระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง ได้แก่ อาการเหนื่อยง่าย อ่อนเพลีย ทำกิจกรรมได้ลดลง หรือมีอาการเหนื่อยเมื่อออกกำลัง ซึ่งอาการที่พบเหล่านี้ส่วนใหญ่มักจะแยกได้ยากจากอาการที่เกิดจากการอักเสบเรื้อรังอื่น ๆ การวินิจฉัยโรคนี้จึงอาศัยการตรวจหาภาวะโลหิตจาง ร่วมกับหลักฐานที่แสดงถึงการอักเสบคือ การตรวจเม็ดเลือดแดงในผู้ป่วยจะพบปริมาณเม็ดเลือดลดลงแต่มีขนาดและการติดสีเป็นปกติ (normocytic, normochromic anemia) ซึ่งสัมพันธ์กับระดับ mean corpuscular volume (MCV) และ mean corpuscular hemoglobin concentration (MCHC) ที่ปกติ ตามลำดับ และการตรวจ erythrocyte sedimentation rate (ESR) หรือ C-reactive protein (CRP) level ในผู้ป่วยจะพบว่าสูงขึ้นกว่าปกติ ส่วนการตรวจวัดระดับ transferrin saturation จะพบว่าต่ำ (< 20%) และ serum ferritin level สูง (> 100 µg/L) ซึ่งแสดงว่าการสร้างเม็ดเลือดแดงลดลงนั้นไมได้เกิดจากการขาดธาตุเหล็ก อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วยบางรายที่มีภาวะโลหิตจางจากการอักเสบอาจมีภาวะขาดธาตุเหล็กร่วมด้วยก็ได้จึงทำให้ยากต่อการวินิจฉัย ดังนั้น ในทางปฏิบัติในการวินิจฉัยจึงอาจทำได้โดยการให้ทดลองให้การรักษาโรคโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็กด้วยการเสริมธาตุเหล็กชนิดรับประทานหรือฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำได้ ในกรณีที่ให้ทางหลอดเลือดดำสามารถคำนวณปริมาณที่จะให้ได้จากสูตร iron (mg) = hemoglobing deficit (g/dL) x body weight (lb) โดยจะสามารถเริ่มเห็นการตอบสนองต่อการรักษาได้ภายใน 4 สัปดาห์หลังการรักษา และเข้าสู่ระดับคงที่ภายใน 8 สัปดาห์ ทั้งนี้ไม่ควรเสริมธาตุเหล็กในผู้ป่วยที่สงสัยว่ากำลังมีการติดเชื้ออยู่โดยเฉพาะจากเชื้อชนิด gram-negative bacteria เนื่องจากมีข้อมูลว่าธาตุเหล็กอาจมีผลเพิ่ม pathogenicity ของเชื้อ และเพิ่มโอกาสการเสียชีวิตในผู้ป่วยได้

การรักษา

การรักษาหลักในผู้ป่วยโรคโลหิตจางจากการอักเสบคือ การรักษาต้นเหตุของการอักเสบนั้น ซึ่งนอกจากจะช่วยทำให้ภาวะโลหิตจางและอาการที่เกิดขึ้นจากโลหิตจางดีขึ้นได้แล้ว ยังทำให้อาการต่าง ๆ ที่เกิดขึ้นจากโรคต้นเหตุเหล่านั้นดีขึ้นได้ด้วย โดยจากการศึกษาในผู้ป่วยที่เป็นโรคโลหิตจางจากการอักเสบร่วมกับโรคต่าง ๆ เช่น Castleman’s disease, giant cell arteritis หรือ rheumatoid arthritis ซึ่งพบว่าหลังจากได้รับการรักษาที่ต้นเหตุ ผู้ป่วยมีระดับ hemoglobin เพิ่มขึ้นอย่างชัดเจนภายใน 2 สัปดาห์หลังการรักษา ส่วนในผู้ป่วยวัณโรค หลังการรักษาแล้วมักจะมีระดับ hemoglobin กลับเป็นปกติได้ภายใน 1-2 เดือนหลังการรักษา

เนื่องจากในบางโรคหรือบางภาวะ การรักษาที่ต้นเหตุอาจทำได้ยากหรือทำไม่ได้ จึงมีแนวคิดว่าอาจพิจารณาให้การรักษาโรคโลหิตจางจากการอักเสบด้วยยาที่เป็นอนุพันธ์ของฮอร์โมน erythropoietin ร่วมกับการให้ธาตุเหล็กเสริมทางหลอดเลือดดำได้ โดยมีแนวคิดว่าการรักษาด้วยวิธีนี้จะช่วยลดปัญหาเรื่องระดับธาตุเหล็กในเลือดลดต่ำ (จากผลของ hepcidin) และจากภาวะ erythropoietin resistance ลงได้ อย่างไรก็ตาม ในปัจจุบันการศึกษาเกี่ยวกับการรักษาด้วยวิธีนี้ยังมีอยู่น้อยมากและมีข้อมูลที่จำกัด ดังนั้น ประโยชน์หรือความเสี่ยงของการรักษาด้วยวิธีนี้จึงยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด และการพิจารณาเลือกให้การรักษาผู้ป่วยจึงอาจจะต้องทำเป็นราย ๆ ไป

ปัจจุบันกำลังมีการค้นคว้าพัฒนายาใหม่ที่สามารถใช้ในผู้ป่วยโรคโลหิตจางจากการอักเสบ โดยมีกลไกการออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของฮอร์โมน hepcidin จับกับฮอร์โมนโดยตรง หรือจับตัวรับฮอร์โมน หรือออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้างฮอร์โมน หรือยาในกลุ่ม prolyl hydroxylase inhibitors ที่ออกฤทธิ์กระตุ้นการสร้างฮอร์โมน erythropoietin และกระตุ้นให้มีการดูดซึมธาตุเหล็กจากผนังลำไส้มากขึ้น เป็นต้น ซึ่งจำเป็นต้องรอคอยผลการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป

สรุป

            โรคโลหิตจางจากการอักเสบเป็นโรคที่พบได้บ่อยและมีลักษณะคล้ายคลึงกับโรคโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็กอยู่หลายประการ แต่มีกลไกของการเกิดโรคที่แตกต่างกันคือ มีการกระจายตัวของธาตุเหล็กในร่างกายที่เปลี่ยนไปจากอิทธิพลของสารสื่อการอักเสบต่าง ๆ ทำให้ปริมาณธาตุเหล็กที่สามารถนำไปใช้ในการสร้างเม็ดเลือดลดลง ร่วมกับการมีอายุของเม็ดเลือดแดงสั้นลงกว่าปกติ ผู้ป่วยมักจะเกิดภาวะโลหิตจางขึ้นอย่างช้า ๆ แต่อาจเกิดเร็วขึ้นได้ในรายที่มีการเจ็บป่วยรุนแรง การตรวจทางห้องปฏิบัติการสามารถช่วยการวินิจฉัยและแยกโรคจากการขาดธาตุเหล็กได้ แต่ในบางครั้งทั้ง 2 โรคนี้ก็อาจเกิดร่วมกันได้ในผู้ป่วยบางราย การรักษาที่สำคัญที่สุดคือ การรักษาที่ต้นเหตุของการอักเสบ ซึ่งจะทำให้ภาวะโลหิตจางดีขึ้นได้อย่างรวดเร็ว สำหรับในรายที่แก้ไขสาเหตุไม่ได้หรือแก้ได้ยากอาจพิจารณาให้การรักษาด้วย erythropoietin ร่วมกับธาตุเหล็ก ซึ่งควรพิจารณาให้เป็นราย ๆ ไป

References

1. Cartwright GE. The anemia of chronic disorders. Semin Hematol 1966;3:351-75.
2. Scharte M, Fink MP. Red blood cell physiology in critical illness. Crit Care Med 2003;31:Suppl:S651-S657.
3. Ganz T. Systemic iron homeostasis. Physiol Rev 2013;93:1721-41.
4. Wang CY, Babitt JL. Liver iron sensing and body iron homeostasis. Blood 2019;133:18-29.
5. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004;113:1271-6.
6. Stefanova D, Raychev A, Arezes J, et al. Endogenous hepcidin and its agonist mediate resistance to selected infections by clearing non-transferrin-bound iron. Blood 2017;130:245-57.
7. Libregts SF, Gutiérrez L, de Bruin AM, et al. Chronic IFN-ã production in mice induces anemia by reducing erythrocyte life span and inhibiting erythropoiesis through an IRF-1/PU.1 axis. Blood 2011;118:2578-88.
8. Means RT Jr, Dessypris EN, Krantz SB. Inhibition of human erythroid colony-forming units by interleukin-1 is mediated by gamma interferon. J Cell Physiol 1992;150:59-64.
9. Miller CB, Jones RJ, Piantadosi S, Abeloff MD, Spivak JL. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer. N Engl J Med 1990;322:1689-92.
10. Macdougall IC, Cooper AC. Erythropoietin resistance: the role of inflammation and pro-inflammatory cytokines. Nephrol Dial Transplant 2002;17:Suppl 11:39-43.
11. Cavill I, Bentley DP. Erythropoiesis in the anaemia of rheumatoid arthritis. Br J Haematol 1982;50:583-90.
12. Zoller EE, Lykens JE, Terrell CE, et al. Hemophagocytosis causes a consumptive anemia of inflammation. J Exp Med 2011;208:1203-14.
13. Hedenus M, Birgegård G. The role of iron supplementation during epoietin treatment for cancer-related anemia. Med Oncol 2009;26:105-15.
14. Wouters HJCM, van der Klauw MM, de Witte T, et al. Association of anemia with health-related quality of life and survival: a large population-based cohort study. Haematologica 2019;104:468-76.